Generalidades del Cáncer

Para entender correctamente el tema, hay ciertas definiciones que se deben saber con certeza. 

El termino neoplasia significa “nuevo crecimiento” aunque esta definición es un poco vaga por lo que un oncólogo británico, WIllis, ha dicho que: “Una neoplasia es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y está descoordinado con el de los tejidos normales, y persiste de la misma forma excesiva después de cesar los estímulos que desencadenaron el cambio”. Tumor se utilizaba originalmente como tumefacción causada por una inflamación, sin embargo ahora los términos son equivalentes.

Toda la población de células neoplásicas en un tumor individual se originan de una única célula que ha sufrido un cambio genético y se dice que los tumores son clonales. La persistencia de los tumores se debe a las mismas alteraciones genéticas que se transmiten a la progenie de las células tumorales. 

Todos los tumores tienen 2 componentes básicos:

1. Células neoplásicas clonales que constituyen su parénquima.
2. Estroma reactivo formado por tejido conjuntivo, vasos sanguíneos y cantidades variables de macrófagos y linfocitos.

Clasificación de Tumores

Como se ha mencionado antes las neoplasias son de origen monoclonal, sin emargo una diferenciación divergente de un único clon neoplásico hacia dos estirpes da lugar a un tumor mixto. La gran mayoría de neoplasias están compuestar por célular representativas de una sola capa germinal.

El tumor mixto puede ser confundido con un teratoma, este es definido como: tipo de tumor de células germinales derivado de células pluripotenciales y formado por elementos de diferentes tipos de tejidos de una o más de las tres capas germinales. Tienen la capacidad de diferenciarse a cualquiera de los tipos celulares que se encuentran en el cuerpo adulto y dar lugar a neoplasias que imitan de forma atropellada, trozos de hueso, epitelio, músculo, grasa, nervios y otros tejidos.

CARACTERÍSTICAS DE LAS NEOPLASIAS BENIGNAS Y MALIGNAS 

En general los tumores benignos y malignos pueden distinguirse basándose en la diferenciación y anaplasia, la velocidad de crecimiento, invasión local y metástasis. 

DIFERENCIACIÓN Y ANAPLASIA 

La diferenciación se refiere al grado en el que las células parenquimatosas neoplásicas se asemejan a las células parenquimatosas normales, tanto morfológica como funcionalmente, la ausencia de diferenciación se llama anaplasia. 

Las neoplasias malignas se caracterizan por amplias variaciones en la diferenciación celular parenquimatosa, que va desde células sorprendentemente bien diferenciadas hasta otras completamente indiferenciadas. Las que se componen por células poco diferenciadas se denominan anaplásicas. La ausencia de diferenciación (anaplasia) se considera un marcador de malignidad.

Pleomorfismo: las células como sus núcleos desarrollan características pleomorficas, es decir variación en el tamaño o la forma. Las células de un mismo tumor no son uniformes.

Morfología nuclear anormal: Los núcleos son desproporcionalmente grandes para la célula y la relación núcleo-citoplasma puede aproximarse a 1:1, cuando lo normal es 1:4 o 1:6

Mitosis: Los tumores indiferenciados generalmente poseen un alto número de mitosis, lo que refleja la mayor actividad proliferativa de las células parenquimatosas. Aunque cabe resaltas que la presencia de mitosis no indica necesariamente un tumor, muchos tejidos normales muestran un rápido recambio celular.
La característica morfológica de malignidad son las figuras mitóticas atípicas que en ocasiones producen husos tripolares, cuadripolares o multipolares.

Perdida de la polaridad: la orientación de las células anaplásicas está alterada, es decir en desorden.

Otros cambios: puede haber formación de células gigantes tumorales, estas pueden poseer un gran núcleo polimórfico o múltiples núcleos.

DISPLASIA

Es un crecimiento desordenado, se encuentra principalmente en epitelios y se caracteriza por una constelación de cambios que incluyen una pérdida de uniformidad de células individuales, así como perdida de la orientación arquitectural. La displasia epitelial grave frecuentemente antecede a la aparición del cáncer, aunque cambios leves a moderados que no afectan a todo el espesor del epitelio y la eliminación de las causas incitantes, el epitelio puede volver a la normalidad.

Clasificación de acuerdo a la extensión de la lesión:

• Carcinoma in situ: la lesión es limitada por la membrana basal y es considerada preinvasiva.
• Invasivo: se denomina así una vez las células tumorales rompen la membrana basal.

VELOCIDADES DE CRECIMIENTO

La velocidad de crecimiento de un tumor se determina por tres factores principales: 

1. El tiempo de duplicación de las células tumorales 
2. La fracción de células tumorales que están en el fondo común replicativo 
3. Velocidad a la que se eliminan o mueren las células. 

En la mayoría de los tumores los controles del ciclo celular están alterados o disparados sin las restricciones habituales. La duración total del ciclo celular para muchos tumores es igual o mayor que en las células normales correspondientes. 

La proporción de células en la población tumoral que están en el fondo común proliferativo se denomina fracción de crecimiento. La mayoría de las células transformadas están en el fondo común proliferativo. Como los tumores continúan creciendo, las células abandonan el fondo común proliferativo como resultado de su emisión, la falta de nutrientes, la necrosis, la apoptosis, la diferenciación y la reversión a la fase no proliferativa del ciclo celular. Para el momento en que un tumor es clínicamente detectable la mayoría de las células no está en el fondo común replicativo. 

El crecimiento progresivo de los tumores y la velocidad a la que crecen vienen determinados por un exceso de producción celular sobre la perdida celular. 

De la cinética celular tumoral se pueden decir varias lesiones conceptuales y practicas importantes: 

• Los tumores de rápido crecimiento pueden tener un alto recambio celular, que implica que las velocidades tanto de proliferación como de apoptosis son altas. Obviamente el tumor tienen que crecer, la velocidad de proliferación debe superar el de la muerte celular. 
• La fracción de crecimiento de las células tumorales tiene un profundo efecto sobre su susceptibilidad a la quimioterapia del cáncer. 

El periodo latente antes del cual un tumor se hace clínicamente detectable es impredecible pero típicamente es mucho más largo de 90 días, incluso muchos años para la mayoría de los tumores sólidos, enfatizando que los cánceres humanos se diagnostican solo después de que están bastante avanzados en su ciclo vital. 

En general, la velocidad de crecimiento de los tumores se correlaciona con su nivel de diferenciación y por ello los tumores mas malignos crecen mas rápidamente que las lesiones benignas, aunque siempre existen excepciones. 

La velocidad de crecimiento de las neoplasias tanto benignas como malignas puede no ser constante con el tiempo. Factores como la estimulación hormonal, adecuada irrigación sanguínea e influencias desconocidas pueden afectar su crecimiento.

Células madre cancerosas y estirpes celulares del cáncer

Hay una población residente de células madre tisulares de larga vida y capaces de autorrenovacion en muchos tejidos que contienen células de vida corta. Estas células son raras y existen en un nicho creado por las células de soporte las cuales producen factores paracrinos que mantiene a las células madre.

Los canceres son inmortales y tiene una capacidad proliferativa limitada, por lo que las células madre cancerosas tiene una elevada resistencia intrínseca a los tratamientos convencionales debido a su baja velocidad de división célula y a la expresión de factores como el de resistencia a fármacos multiples-1 (MDR1), que contrarrestan los efectos de los fármacos quimioterapicos.

Las células madre cancerosas podrían originarse en las células madre tisulares normales o a partir de células mas diferenciadas que adquieren la propiedad de autorrenovacion.

INVASIÓN LOCAL

Casi todos los tumores benignos crecen como masas expansivas cohesivas que permanecen localizadas en su lugar de origen y no tiene la capacidad de infiltrar, invadir o metastatizar a localizaciones distantes como hacen los tumores malignos.

Ya que estos crecen y se expanden lentamente desarrollando un margen de tejido conjuntivo comprimido denominado capsula fibrosa que lo separa del tejido del anfitrión. Esta encapsulación no impide el crecimiento del tumor pero mantiene la neoplasia benigna como una masa delimitada, fácilmente palpable y móvil que puede enuclearse quirúrgicamente. 

El crecimiento de los canceres se acompaña de infiltración, invasión y destrucción progresiva del tejido circundante. En general los tumores malignos están poco delimitados del tejido normal circundante y esta ausente un plano de separación bien definido. Los tumores malignos de lenta expansión pueden desarrollar una capsula fibrosa que los limita aparentemente y puede empujar las estructuras normales adyacentes a lo largo de un frente amplio. Esto hace difícil su resección quirúrgica. 

Después del desarrollo de metástasis, la invasividad es la característica mas fiable que diferencia los tumores malignos de los benignos.

METÁSTASIS

Las metástasis son implante tumorales sin continuidad con el tumor primario. Las metástasis marcan de forma inequívoca un tumor como maligno porque las neoplasias benignas no metastatizan.

Cuanto mas agresiva, de mas rápido crecimiento y mas grande sea la neoplasia primaria mayor es la probabilidad de que metastatice o de que ya haya metastatizado. 

Vías de diseminación: puede producirse a través de una de tres vías 

• Siembra de las cavidades y superficies corporales: puede ocurrir siempre que una neoplasia maligna penetra en un campo abierto natural. La mas afectada es la cavidad peritoneal aunque también se puede afectar cualquier otra cavidad. 

• Diseminación linfática: el transporte a través de los linfáticos es la via mas frecuente para la diseminación inicial de los carcinomas y los sarcomas también pueden usar esta ruta. Los vasos linfáticos localizados en los márgenes del tmor son apretnemente suficientes para la diseminación linfática de las células tumorales. El patrón de afectación del ganglio linfático sigue las rutas naturales del drenaje linfático. En muchos casos los ganglios regionales sirven como barreras eficaces contra la diseminación adicional del tumor al menos durante un tiempo. 

• Diseminación hematógena: es típica de los sarcomas pero también se observa con los carcinomas. Aunque las arterias tiene paredes mas gruesos que son mas difíciles de atravesar que las venas, la diseminación arterial puede producirse cuando las células tumorales pasan a través de los lechos capilares pulmonares o derivaciones arteriovenosas pulmonares o cuando las propias metástasis pulmonares dan lugar a émbolos tumorales adicionales.

Causas del Cáncer

El cáncer es un trastorno del crecimiento y comportamiento celular, su causa final debe definirse a nivel celular y sub celular. Algunas causas comunes del cáncer son:

INCIDENCIA DEL CANCER

En cierta medida, la probabilidad de que un individuo desarrolle un cáncer se expresa por las tasas nacionales de incidencia y mortalidad. Los tumores mas frecuentes en hombres se originan en la próstata, el pulmón, colon y el recto. En mujeres los tumores mas frecuentes son los de mama, pulmón, colon y recto.

FACTORES GEOGRÁFICOS Y AMBIENTALES 

Se piensa que los factores ambientales son los que contribuyen mas significativamente en los canceres esporádicos más frecuentes, en estudios encontrados se menciono que el riesgo por causa ambiental era de un 65% mientras que los factores hereditarios contribuían al riesgo de cáncer en un 26 – 42%. Las considerables diferencias encontradas en las tasas de incidencia y mortalidad de formas especificas de cáncer en distintos lugares del mundo también sugieren un papel de los factores ambientales. Los factores ambientales cancerígenos no son escasos y merodean en el medio ambiente, en el lugar de trabajo, en los alimentos y en la practica personal. 

OBESIDAD

se asocia al cáncer en mujeres 20% y hombres 14%. El abuso del alcohol aislado incrementa el riesgo de carcinomas de bucofaríngea, laringe y esófago como un desarrollo de cirrosis alcohólica de carcinoma hepatocelular. El fumar cigarrillos se implica con cáncer de boca, faringe, laringe, esófago, páncreas vejiga y la mas importante cáncer de pulmón. El riesgo de cáncer cervical esta relacionado con la edad del primer coito y el numero de compañeros sexuales y el virus del papiloma humano (VPH)

EDAD

La edad tiene una influencia importante en la probabilidad de sufrir un cáncer. La mayoría de los carcinomas aparecen en los últimos años de vida. Es la principal causa de muerte en mujeres de 40- 79 años de edad y en los hombres de 60 - 79 años de edad. La disminución del cáncer a partir de los 80 años se debe a que muy pocas personas llegan a esta edad. Los niños no están exentos, los canceres que predominan en niños son diferentes de los que se observan en adultos. El 60% del cáncer en niños de debe a leucemia aguda y las neoplasias primitivas del sistema nervioso central. Las neoplasias en lactantes y la infancia incluyen los llamados tumores de células azules redondas y pequeñas, como el neuroblastoma, tumor de Wilms, el retinoblastoma, las leucemias agudas y los rabdomiosarcomas.

RAZA

La raza no es una categoría biológica estricta , permite definir el grupo de riesgos para ciertos canceres. La disparidad en las tasas de mortalidad por cáncer entre americanos blancos y negros persiste, pero los afroamericanos tuvieron la mayor disminución en la mortalidad por cáncer durante la pasada década. Los hispanos que viven en EE.UU. tienen con mas frecuencia tumores de estomago, hígado, cuello uterino y vesícula biliar, así como ciertas leucemias infantiles. 

PREDISPOSICIÓN GENÉTICA AL CÁNCER 

Para un gran número de tipos de cáncer existen predisposiciones hereditarias. Menos del 10% de los pacientes con cáncer y tiene mutaciones hereditarias que predisponen al cáncer y la frecuencia es incluso más baja del 0.1% para ciertos tipos de tumores. Los genes que están asociados normalmente con cáncer se relacionan con las formas esporádicas del mismo tumor. La predisposición genética al cáncer se divide en 3 grupos. 

SÍNDROMES CANCEROSOS HEREDITARIOS AUTOSÓMICOS DOMINANTES

Incluyen varios cánceres bien definidos en los que la herencia de un único gen mutante autosómico dominante incrementa en gran medida el riesgo de desarrollar un tumor. La mutación hereditaria se produce en un único alelo de un gen supresor tumoral. En las células somáticas se produce el silenciamiento del segundo alelo, generalmente como consecuencia de la deleción o recombinación. Las mutaciones más comunes se dan en los genes Retinoblastoma y P53. En la siguiente tabla se pueden observar los genes que se pueden mutar y la predisposición genética que conlleva. Los tumores tienden a originarse en localizaciones y tejidos específicos. Los tumores se asocian con un fenotipo marcador específico. En ocasiones existen anomalías en el tejido que no son diana de la transformación. Como en otras enfermedades autosómicas dominantes, aparecen tanto penetrancia incompleta como expresividad variable. 

SÍNDROMES DE REPARACIÓN DEFECTIVA DEL ADN

Un grupo de enfermedades predisponentes al cáncer se caracteriza colectivamente por defectos en la reparación el ADN y la consiguiente inestabilidad del ADN. Estas enfermedades generalmente tienen un patrón de herencia autosómico recesivo. En este grupo se incluyen la Xerodermia pigmentaria, ataxia-telangiectasia y el Síndrome de Bloom. Todas esas enfermedades están caracterizadas por una inestabilidad genética resultante de defectos en los genes de reparación del ADN. También está incluido aquí el CCNPH, una enfermedad autosómica dominante causada por la inactivación de un gen de reparación de los errores de emparejamiento de ADN. El CCNPH es el síndrome de predisposición al cáncer más frecuente incrementando la susceptibilidad a de cáncer de colon, intestino delgado, endometrio y ovario 

CÁNCERES FAMILIARES

El cáncer puede aparecer con mayor frecuencia en ciertas familias con un patrón claramente definido de transmisión. Todos los tipos frecuentes de cáncer que ocurren esporádicamente también aparecen en formas familiares. Incluyen los carcinomas de colon, mamá, ovarios y cerebro, así como los melanomas y linfomas. Los rasgos que caracterizan los cánceres familiares influyen en la edad precoz de inicio, tumores que se originan en dos o más familiares y en ocasiones tumores múltiples o bilaterales. Los cánceres los familiares no se asocian con fenotipo dos marcadores específicos. El patrón de transmisión de los cánceres familiares no es claro. Los análisis de segregación familiares grandes, generalmente muestran que la predisposición a los tumores es dominante, pero que no puede excluirse fácilmente una herencia multifactorial. Es probable que la susceptibilidad familiar al cáncer pueda depender de múltiples alelos de baja penetrancia, cada uno de los cuales contribuye sólo un pequeño incremento en el riesgo desarrollo del tumor. Se sugiere que en la predisposición familiar al cáncer también están implicados otros factores no solamente genes familiares. 

INTERACCIONES ENTRE FACTORES GENÉTICOS Y NO GENÉTICOS 

La influencia de la herencia de las neoplasias son en gran mayoría de origen ambiental, pero la ausencia de antecedentes familiares no excluye un componente hereditario. Es difícil separar la base hereditaria y adquirida de un tumor, porque estos factores a menudo interaccionan de forma cercana. El riesgo de desarrollar un tumor puede estar muy influenciado por factores no genéticos. El genotipo puede influir significativamente en la probabilidad de desarrollar cánceres inducidos ambientalmente. Las variaciones hereditarias de enzimas que metabolizan los procarcinógenos hasta sus formas cancerígenas activas pueden influir. En ese sentido son de interés los genes que codifican las enzimas del citocromo P-450.

ENFERMEDADES PREDISPONENTES NO HEREDITARIAS

Hay ciertas influencias predisponentes a cáncer como el ambiente, las conductas y enfermedades clínicas, que pueden incrementar el riesgo. Las lesiones que resultan en proliferación regenerativa, metaplásica, hiperplásica y displásica constituyen un terreno fértil para origen de un tumor maligno, porque la replicación celular está implicada en la transformación neoplásica. 

INFLAMACIÓN CRÓNICA Y CÁNCER

El cáncer se desarrolla en sitios con inflamación crónica y se ha estudiado el potencial que tiene la relación entre cáncer e inflamación. Dentro de las inflamaciones más importantes se encuentra la colitis ulcerosa, la gastritis por helicobacter pylori, la hepatitis vírica y la pancreatitis crónica. En el seno de una inflamación crónica no resuelta la respuesta inmunitaria puede hacerse maladaptativa promoviendo la oncogenia. En el proceso regenerativo hay factores de crecimiento, citocinas, quimiocinas y otras sustancias bioactivas producidas por células inmunitarias que promueven la supervivencia celular, remodelación tisular y la angiogenia. En una inflamación crónica hay un incremento de células Madre tisulares que están sujetas al efecto de los mutágenos. Esos mediadores causan tensión y mutación genómica; las células inmunitarias activadas producen especies reactivas de oxígeno que son genotóxicas. En una inflamación crónica este comportamiento es maladaptativo y permite la fijación de mutaciones conduciendo finalmente al cáncer. 

ENFERMEDADES PRECANCEROSAS

Hay trastornos no neoplásicos como la gastritis atrófica crónica de la anemia perniciosa, queratosis solar de la piel, colitis ulcerosa crónica y la leucoplasia de la cavidad oral, la vulva y el pene, tienen alguna relación bien definida con el cáncer y se han denominado enfermedades precancerosas. La mayoría de esas enfermedades no generan una neoplasia maligna pero pueden tener un aumento del riesgo. La mayoría de neoplasias benignas no se hacen cancerosos pero, pueden ofrecerse muchos ejemplos de cánceres que se originan raramente en tumores benignos.

Bases Moleculares del Cáncer

Alteraciones esenciales para la transformación maligna

Hay siete cambios fundamentales de la fisiología celular que deben tomarse en cuenta a la hora de considerar los genes que juntos determinan el fenotipo maligno. 

• Autosuficiencia en las señales de crecimiento: capacidad de proliferar sin estímulos externos. Esto se da por activación de oncogenes. 

• Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento: No responden a moléculas inhibitorias de proliferación celular. 

• Evasión de apoptosis: inactivación de p53 o de activación de genes antiapoptóticos. 

• Potencial replicativo ilimitado: capacidad proliferativa no restringida

• Angiogenia Mantenida: los tumores inducen angiogenia para que haya un aporte constante de nutrientes, oxígeno y que elimine los productos de desecho. 

• Capacidad para invadir y metastatizar: procesos intrínsecos a la célula o iniciados por señales del entorno tisular. 

• Defectos en la reparación del ADN: no consiguen reparar daños en el ADN conduciendo a una inestabilidad genómica y mutaciones en los protooncogenes y genes supresores tumorales 

Genes Supresores de Tumores

Protooncogenes 

El término “protooncogén” se utiliza porque cuando su expresión se altera por alguna anormalidad, se descontrolan los procesos de proliferación y muerte celular. A esta clase de genes se le atribuyen las funciones de codificar proteínas que actúan selectivamente, activan señales apropiadas y reguladas, usualmente por interacción alosterica. 

Estos genes se encuentran entre las principales dianas del daño genético. Los alelos mutantes de los protooncogenes se consideran dominantes, porque transforman las células a pesar de la presencia de un equivalente normal. 

Los prooncogenes activan elementos que participan intracelularmente en las vías de comunicación, como: Receptores de factores de crecimiento, Señales de transducción de proteínas, y Factores de transcripción. 

Cuando se produce una alteración, las proteínas generadas son defectuosas, las cuales son utilizadas como receptores de factor de crecimiento, y si hay una alteración a nivel del dominio extracelular de unión a ligando o dominio citoplasmático para la tirosina cinasa (la cual permanece asociada solo momentáneamente), en un modo oncogeno, estos receptores se asocian con la dimerización y la activación constitutiva sin unión al factor de crecimiento. Siendo este el caso, se liberaran señales mitogenas continuas a la celular, incluso en ausencia del facto de crecimiento en el entorno. 

Estos protoncogenes tienes una clasificación extensa pero principalmente se encuentran las siguientes clasificaciones, con sus manifestaciones oncogenasmás frecuentes:

Factores de Crecimiento 

• El gen SIS (el gen v-SIS es el oncogen en el virus de sarcoma de simios) codifica la cadena B del PDGF. El gen v-SIS fue el primer oncogen identificado como el gen con homología a un gen celular conocido. 
• El gen int-2 (llamado así por el hecho de que es un sitio común de integración del virus de tumor mamario del ratón) codifica un factor de crecimiento relacionado al FGF. 
• El gen de KGF (también llamado HST) también codifica un factor de crecimiento relacionado con el FGF y fue identificado en el carcinoma gástrico y en las células del sarcoma de Kaposi.

Receptores Tirosincinasas 

• El gen FMS ("fims") codifica al receptor del factor estimulante de colonias-1 (CSF-1) y fue primero identificado como un onco-gen retroviral. 
• El gen FLG ("flag ") codifica una forma del receptor del FGF. 
• El gen NEU ("new") fue identificado como un gen relacionado con el receptor de EGF en un neuroblastoma inducido por etilnitrosourea. La conversión de protooncogénico a oncogénico Neu requiere solamente un solo cambio de aminoácido en el dominio transmembrana. 
• Los genes TRK ("track") codifican proteínas similares al receptor NGF. El primer gen TRK se encontró en un cáncer pancreático. Posteriormente, fueron identificados dos genes adicionales relacionados con TRK. Estos tres ahora se identifican como TRKA, TRKB y TRKC. 
• El gen MET codifica el receptor del factor de crecimiento del hepatocito (HGF) /factor scatter (SF). 
• El gen KIT codifica el receptor del factor de crecimiento de los mastocitos.

Tirosincinasas que no son Receptores Asociadas a la Membrana

• El gen SRC fue el primer oncogen identificado. El gene SRC es el arquetipo de las proteínas tirosincinasa. 
• El gene LCK fue aislado de una línea celular de tumores de células T (LYSTRA cellkinase) y se ha demostrado que esta asociado a los antígenos CD4 y CD8 de las células T. 
• El gen de fusión BCR-ABL, se forma cuando partes de los cromosomas 9 y 22 se rompen y cambian de posición. El gen ABL del cromosoma 9 se une al gen BCR del cromosoma 22 para formar el gen de fusión BCR-ABL. El cromosoma 22 alterado que contiene el gen de fusión se llama cromosoma Filadelfia. El gen de fusión de BCR-ABL se encuentra en la mayoría de los pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC) y en algunos pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) o leucemia mielógena aguda (LMA).

Proteínas-G Asociadas a Membrana

• El gen RAS, junto con la familia RAS: HRAS, NRAS, KRAS; cada uno de los cuales se identifico en un tipo diferente de células tumorales, por ejemplo, un mutación puntual en RAS produce carcinoma pancreático y colangiocarcinoma, KRAS asociado a carcinomas de colon y páncreas, HRAS a tumores de vejiga y NRAS a tumores hematopoyéticos. 

CinasasSerina/Treonina

• El gen RAF esta involucrado en la vía de señalización de la mayoría de RTKs. Probablemente es responsable de la fosforilación de treoninas de la MAP cinasa luego de la activación del receptor. 

Factores de Trascripción/ligandos del ADN nuclear

• El gen de MYC fue identificado originalmente en el virus aviar mielocitomatosis. Laalteración de este gen se ha encontrado que esta implicado en numerosas neoplasias hematopoyéticas. Se ha demostrado que la interrupción de MYC es el resultado de la integración y de la transducción retroviral así como también de re-arreglos cromosómicos. 
• El gen FOS fue identificado por el Dr. Tom Curran como el gen de la transformación en el Finkel-Biskis-Jinkins (FBJ) sarcoma osteogénicomurino virus. La proteína interactúa con una segunda proteína protooncogénica, JUN para formar un complejo regulador de transcripción.
• El gen p53 fue identificado originalmente como un antígeno nuclear importante en células transformadas. El gene p53 es la proteína mutante más identificada en tumores humanos. Las formas mutantes de la proteína p53 interfieren con efectos supresores de crecimiento celular del tipo salvaje, lo que indica que el producto del gen p53 es realmente un supresor de tumores.

Oncogenes

Se define como oncogén a todo aquel gen que promueva el crecimiento celular autónomo de las células cancerosas, derivan de sus homólogos no mutados (protooncogen) 

Estos genes mutados se caracterizan por su capacidad para promover el crecimiento, en ausencia de señales promotoras normales. Sus productos, las oncoproteínas, están desprovistas de elementos reguladores internos y su producción en las células transformadas no depende de factores de crecimiento ni de señales externas. Es así como el crecimiento celular se vuelve autónomo, libre de puntos de control e independiente de señales externas. 

Los siguientes vídeos amplían la información, sobre cómo un protooncogen pasa a ser un oncogen

Los oncogenes pueden clasificarse de la siguiente forma: 

• Factores de crecimiento: las células cancerosas tienen la capacidad para sintetizar factores de crecimiento a los que responden, generando un ciclo autocrino, importante en la patogenia de varios tumores, aunque en la mayoría de los casos NO ESTÁ alterado el propio gen del factor de crecimiento, los productos de otros oncogenes a lo largo de las vías de transducción pueden causar sobreexpresión de los genes de factores de crecimiento, forzando a las células a secretar un exceso de los mismos. La producción incrementada no es suficiente para la formación de neoplasia pero contribuye al fenotipo maligno incrementando el riesgo de mutaciones espontáneas.
• Receptores de factores de crecimiento: las versiones oncógenas de los receptores se asocian con la dimerización y la activación constitutiva sin unión al factor de crecimiento, por lo tanto los receptores mutados liberan señales mitógenas a la célula incluso en ausencia de su ligando. Los mecanismos que se ponen en marcha son distintos e incluyen mutaciones, distribuciones génicas y sobreexpresión. 
• Proteínas implicadas en la transducción de señal: consisten en oncoproteínas que imitan la función de las proteínas transductoras de señal citoplasmáticas normales. En su mayoría, se localizan en la capa interna de la membrana plasmática donde reciben señales externas, que luego transmiten al núcleo de la célula. Bioquímicamente son heterogéneas 
• El oncogen RAS: familia de oncoproteína transductora de señal, que se unen a la GTP, se encuentran unidas a la cara citoplasmática de la membrana plasmática y a las membranas del retículo endoplásmico y el aparato de Golgi. 
Existen 3 en el genoma humano: HRAS, KRAS, NRAS. La mutación puntual es la anomalía aislada más frecuente de los protooncogenes en tumores humanos. 
• Los carcinomas de colon y páncreas tienen mutaciones de KRAS 
• Tumores de vejiga mutaciones de HRAS 
• Tumores hematopoyéticos de NRAS
  
  Ras oscila entre un estado activo (unido a GTP) y un estado inactivo (unido a GDP), en su estado activado actúa a favor de la corriente en la cascada de la proteína cina activada por mitógenos (MAP) que inunda el núcleo con señales para la proliferación. La activación de RAS está mediada extrínsecamente por otras proteínas liberadoras de nucleótidos de guanina, y la actividad GTPasa intrínseca de RAS acelerada por las proteínas GAP induce la inactivación evitando así una actividad incontrolada. 

• Proteínas reguladoras nucleares: la estimulación inapropiada de los factores de transcripción que conducen genes promotores del crecimiento, es la consecuencia final de la señalización a través de oncogenes. Los favtores de transcripción contienen secuencias de aminoácidos o unidades repetitivas que les permiten unirse al ADN o dimerizarse para luego unirse y activar la transcripción.
• MYC: se expresa en todas las células eucariotas, pertenece a los genes de respuesta precoz inmediata inducidos cuando las células reciben una señal para dividirse. Algunos de sus genes diana, como los de ornitina decarboxilasa y ciclina D2 están implicados en la proliferación celular, pero las actividades moduladas por el mismo incluyen también: acetilación de histonas, reducción de la adhesión celular, aumento de la motilidad, actividad de la telomerasa, aumento de la síntesis proteica y disminución de actividad de las proteinasas (permite elevada velocidad de divisón). Puede actuar para reprogramar las células somáticas hacia células madre pluripotenciales y puede intensificar la autorrenovación, bloquear la diferenciación o ambas.

• Reguladores del ciclo celular: las cinasas dependientes de ciclinas que se activan al unirse a estas últimas, son las reguladoras de la progresión ordenada de las células a través de las distintas fases del ciclo celular. Los complejos cinasas-ciclinas fosforilan proteínas diana que conducen a la célula, las concentraciones de las mismas disminuyen rápidamente cuando finaliza cada ciclo celular. Las modificaciones que alteran la actividad de las ciclinas o de las cinasas favorecen la proliferación celular, por otra parte los contratiempos que afecta la expresión constituyen un fenómeno frecuente de la transformación neoplásica.

Genes Supresores de Tumores 

Los productos de los genes supresores aplican frenos a la proliferación celular, se ha hecho evidente que las proteínas supresoras de tumores forman una red de puntos de control que impiden el crecimiento incontrolado. Muchos supresores tumorales, como RB y p53, son parte de una red reguladora que se conoce como tensión genotóxica. 

Rb es solamente el primer representante de una larga lista de supresores tumorales. Muchos de estos genes están asociados a tipos poco frecuente de cáncer, con carácter hereditario, en los que las células de la línea germinal transmiten una copia mutada del gen, condicionando que la posibilidad de que ambas copias resulten inactivadas por mutación en adultos sea mucho más elevada. Este tipo de tumores hereditarios incluyen entre otros: el retinoblastoma (rb-1), el tumor de Wilms (wt-1), la poliposisadenomatosa familiar (apc) o la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL). Otros genes supresores han sido aislados a partir de tumores esporádicos de adultos en los que se ha visto que sufren deleciones o mutaciones somáticas, aunque en este caso su inactivación no suele constituir la causa primaria del tumor, sino que surgen como consecuencia de la acumulación de mutaciones tras la activación del crecimiento descontrolado por un oncogén. Algunos genes supresores representantes de este tipo son: p53, ink-4 o cdh-1 (cadherina E). 

La función de las proteínas productos de estos genes es muy variada como; 

1. Enzimas de la maquinaria de reparación del ADN 
2. Moléculas de transducción de señales de proliferación o muerte 
3. Factores de Transcripción 
4. Proteínas que participan en el control del progreso del ciclo celular 
5. Proteínas que participan en la regulación de la Apoptosis. 

Cuando los GST no funcionan adecuadamente la célula sigue ciclando a pesar del daño provocado, y, de esta manera continúa proliferando y progresando en la malignidad por acumulación de mutaciones que no son corregidas. 

Los ejemplos más importantes de este grupo de proteínas son la p53 y la pRB1 (proteína de retinoblastoma1) 

Los productos proteicos de los genes supresores del cáncer más importantes son los siguientes:

• Gen Rb: el producto del gen Rb regula la progresión de las células desde la fase GI del ciclo celular a la fase S. En su estado hipofosforilado, se une e inactiva a los factores de transcripción E2F, impidiendo que las células penetren en la fase S. Cuando la célula recibe el estímulo de los factores de crecimiento, las ciclinas D y E también son estimuladas y activan a las CDK (CDK4 y CDKó); a su vez, éstas producen la fosforilación de pRb y la liberación de factores de transcripción E2E Así pues, la transcripción de los genes es esencial para que la célula inicie la fase S. Cuando existen mutaciones del gen Rb, la regulación de los factores de transcripción E2F se pierde y la célula permanece en el ciclo, aunque no reciba ningún estímulo para el crecimiento. Existen otros mecanismos que regulan el ciclo celular a través de la proteína Rb, entre los cuales se encuentran:
  
  
  
  El factor de transformación del crecimiento de las B (TGF-P). Es una citocina inhibidora del crecimiento que estimula a los inhibidores de las CDK y, por tanto, evita la fosforilación de pRb. 
  
  
  El gen supresor del cáncer p53 también ejerce un efecto inhibidor del crecimiento mediante la estimulación de la síntesis de p21, un inhibidor de CDK. Varios virus oncogénicos DNA (virus del papiloma humano o VPH) producen una deleción funcional de pRb, uniéndose a ella y desplazando a los factores de transcripción E2E

• p53. El gen supresor del cáncer p53, localizado en 17p13.1, se encuentra mutado en más del 50%, de todos los tumores humanos. Las personas que heredan una copia mutada del gen p53 (síndrome de Li-Fraumeni) corren un alto riesgo de desarrollar un tumor maligno, en caso de que se produzca la inactivación del segundo alelo normal en las células somáticas. Los pacientes con síndrome de Li-Fraumeni desarrollan muchos tipos distintos de tumores, entre ellos leucemias, sarcomas, cáncer de mama y tumores cerebrales. La función del gen p53 normal consiste en evitar la propagación de células can alteraciones genéticas. Cuando el DNA sufre daños a causa de la luz ultravioleta (UV), una sustancia química o la radiación, el gen p53 normal se activa y estimula el inicio de la transcripción de varios genes, todos los cuales detienen el ciclo celular y efectúan la reparación del DNA. La parada del ciclo celular en la fase GI está mediada por la transcripción, dependiente de p53, del inhibidor de CDK p21. Si durante la pausa del ciclo celular puede repararse el DNA, la célula podrá continuar hacia la fase S; por el contrario, si resulta imposible reparar la lesión del DNA, p53 inducirá la apoptosis, aumentando la transcripción del gen proapoptóticobax. Cuando se produce una pérdida homocigótica de p53, resulta imposible reparar el DNA y las células poseedoras de los genes mutantes continúan dividiéndose y terminan por dar lugar a un cáncer. Lo mismo que sucede con el gen Rb, los productos de virus oncogénicos DNA pueden inactivar al gen p53.

• BRCA-1 y BRCA-2. Alrededor del 5 al 10% de los cánceres de mama son familiares, y las mutaciones de los genes BRCA-1 y BRCA-2 podrían justificar hasta el 80% de estos casos. Las mujeres que heredan copias defectuosas de BRCA-1 corren un nesgo mayor de desarrollar cánceres de ovario, mientras que las mutaciones de BRCA-2 en la línea germinal imponen un mayor nesgo de sufrir cánceres de ovario y mama y, posiblemente, de otros órganos. La función de estos genes no se conoce por completo; sus productos se localizan en el núcleo y parece que desempeñan un papel en la reparación del DNA

• Gen APC. Las personas que nacen con una mutación en un alelo de este gen desarrollan cientos de pólipos adenomatosos del colon, de los que uno o varios acaban convirtiéndose en carcinomas. En el 70 al 80% de los cánceres de colon esporádicos también se encuentran mutaciones de APC con pérdida homocigótica. La proteína APC normal se une en el citoplasma a otra molécula, llamada β-catenina, a la que degrada. En ausencia de proteína APC, los niveles de β-catenina aumentan y la molécula pasa al núcleo, donde estimula la proliferación celular. Es decir, APC es un factor de regulación negativa de la β-catenina.

• Gen NF-1. Este gen supresor del cáncer regula la transducción de señales mediante la vía ras. La pérdida homocigótica de NF-1 altera la conversión de ras activo, unido a GTP, en ras inactivo (unido a GDP), por lo que las células continúan recibiendo estímulos para su división. Igual que sucede con APC, la transmisión de una línea germinal con un alelo mutante de NF-1 predispone al desarrollo de numerosos neurofibromas benignos, algunos de los cuales pueden progresar hacia la malignidad.

• Receptores de la superficie celular. Uniéndose a sus receptores, el TGF-β estimula a los genes inhibidores del crecimiento, entre ellos los inhibidores de la CDK. En muchos cánceres de colon, existen mutaciones de los receptores de TGF-B, lo que impide a éste desarrollar sus efectos de limitación del crecimiento. La cadherina E de la superficie de muchas células epiteliales actúa como cemento para mantener unidas a las células. La pérdida de estas glucoproteínas en muchos cánceres facilita la disgregación de las células neoplásicas y la infiltración local o a distancia. 

• WT-I. Se desconoce cuál es la función de este gen supresor del cáncer. La inactivación por mutaciones de WT-1, bien en la línea germinal, o bien en las células somáticas, se asocia al desarrollo de tumores de Wilms.

Modo de Acción de los Oncogenes en Tumores Humanos Asociados

a. Factores de Crecimiento 

Muchas células cancerosas adquieren la capacidad para factores del crecimiento a los que responde, generando un ciclo autocrino.

b. Receptores Factores de Crecimiento 

Es importante recordar que normalmente, existe una clase importante de receptores de factor de crecimiento que son las proteínas transmembrana con un dominio externo de unión de ligando y un dominio citoplasmático para la tirosina cinasa. Estos receptores son activados por la unión de factores de crecimiento específico, provocando la dimerización del receptor y la fosforilación de la tirosina presente en sustratos que conforman la cascada de señalización. Sin embargo, la forma oncógena de estos receptores se asocia con la dimerización y la activación sin necesidad de unirse a un factor de crecimiento, dando lugar a la liberación de señales mitógenas. Estos receptores pueden ser activados por mecanismos como mutaciones, redistribución génica y sobreexpresión. -Un ejemplo de la conversión oncógena a través de mutaciones y redistribución génica es el protooncogén RET que actúa como un receptor de tirosina cinasa para el factor neurotrófico derivado de la línea celular glial y proteínas relacionadas que promueven la supervivencia celular durante el desarrollo neural. RET se expresa normalmente en células neuroendocrinas.

También existen conversiones oncógenas por mutaciones y redistribuciones en otros genes del receptor de factores de crecimiento. En las leucemias mieloides se ha detectado mutaciones puntuales de FLT3, el gen que codifica el receptor de tirosina cinasa 3 similar a FMS, que conduce a la señal constitutiva. 

Más del 90% de los tumores del estroma gastrointestinal tiene una mutación activadora constitutiva en el receptor c-KIT o PDGFR de tirosina cinasa, que son los receptores para el factor de la célula madre y para PDGF respectivamente. 

Sin embargo, más que mutaciones en protooncogenes, influye la sobreexpresión de formas normales de los receptores del factor de crecimiento, en la formación de tumores. Dentro de ellos encontramos el factor de crecimiento epidérmico que puede sobreexpresarse hasta en un 80% en los carcinomas de células escamosas de pulmón, en el 50% o más de los glioblastomas y el 80 – 100 % de los tumores de cabeza y cuello.

Así pues, dentro de esta última clasificación también podemos encontrar al gen ERBB2, que es un segundo miembro de la familia de EGF, que se asocia a los cánceres de mama, adenocarcinoma originados del ovario, pulmón, estómago y glándulas salivales.

c. Proteínas Implicadas en la Transducción de Señal

Hay algunas oncoproteínas que imitan la función de las proteínas normales transductores de señal en el citoplasma. Suelen estar localizadas estratégicamente en la capa interna de la Membrana Plasmática para recibir señales del exterior y trasmitirlas al núcleo. El ejemplo más claro es la oncoproteína del RAS (proteínas G fijadoras de GTP).

ONCOGÉN RAS

Las proteínas RAS son un prototipo de una gran familia de GTPasas, existen tres en el genoma humano (HRAS, KRAS, NRAS), son los oncogenes con mayor índice de mutación en el cáncer humano. La frecuencia de esta mutación varía según el tumor (90% en los adenocarcinomas pancreático y 30% en adenocarcinomas pulmonares).Estas proteínas modulan muchos aspectos de la conducta celular, como la proliferación, diferenciación, supervivencia y apoptosis, así como la motilidad celular y la fagocitosis.

RAS tiene un importante papel en las cascadas de señales a favor de corriente de los receptores de factor de crecimiento, dando lugar a mitosis.

Las proteínas RAS normales están unidas a la cara citoplasmática de la membrana plasmática, así como a las membranas del retículo endoplásmico y el aparato de Golgi; pueden activarse mediante la unión del factor de crecimiento a receptores de la membrana plasmática.

El ciclo de la Proteína RAS: Depende de dos reacciones

1. Intercambio de nucleótidos, GDP por GTP, esto activa la proteína RAS
2. Hidrólisis de GTP, que convierte el RAS activo, unido a GTP, en la forma inactiva, unida a GDP.

En las mutaciones del RAS se ha identificado que el residuo afectado se aloja en el sitio de unión de GTP, o bien en la región enzimática esencial para la hidrólisis del GTP, y, por ello, reducen considerablemente la actividad GTPasa. El RAS mutado queda atrapado en su forma activada unida a GTP, y la célula se ve forzada a un estado continuo de proliferación.

Los miembros de la familia de la vía de la cinasa RAS/RAF/MAP, también pueden estar alterados en las células cancerosas. Se han encontrado en un 60% de los melanomas y en más del 80% de los nevus benignos.

Tirosina Cinasas sin Receptor

Las mutaciones que desencadenan la actividad oncógena latente se producen en varias tirosina cinasas no asociadas a receptor, que normalmente intervienen en las vías de transducción de la señal que regulan el crecimiento celular.

Las mutaciones se deben a:

• Translocaciones o reordenamientos cromosómicos: dan lugar a genes de fusión que codifican tirosina cinasas activas de forma constitutiva. 
• Leucemia Mieloide Crónica: el gen ABL sufre una translocación desde su localización normal en el cromosoma 9 hasta el cromosoma 22, donde se fusiona con el gen BCR. El gen resultante codifica una tirosina cinasa BCR-ABL oncógena constitutivamente activa, estas tirosinas contribuyen al aumento de la actividad cinasa y promueve la autoasociación BCR-ABL. 
• Tratamiento: Mesilato de imatinib, de baja toxicidad, inhibe la cinasa BCR-ABL.

En otros casos, la tirosina cinasas no asociadas a receptor, activan mediante mutaciones puntuales que anulan la función de dominios reguladores negativos que normalmente mantienen la actividad enzimática bajo control.

d. Proteínas Reguladoras Nucleares

Oncogén MYCE

El protooncogén MYC se encuentra expresado en todas las células eucariotas, es un gen de respuesta precoz inmediata y es inducido rápidamente cuando las células quiescentes reciben una señal para dividirse. Su función aún no está totalmente clara, pero se piensa que está implicado en la carcinogenia mediante genes activadores que están implicados a su vez en la proliferación. Entre otras actividades moduladas por MYC se encuentran:

• Acetilación de histonas
• Reducción de la adhesión celular
• Aumento de la motilidad celular
• Aumento de actividad de la telomerasa
• Aumento de la síntesis de proteínas
• Disminución de la actividad de proteinasa 
• Interacciona con componentes de la replicación del ADN
• Tiene un papel en la selección de orígenes de la replicación
• Reprogramación de células somáticas hacia células madre pluripotenciales
• Puede intensificar la autorrenovación, bloquear la diferenciación o ambas.

Su sobreexpresión puede dirigir la activación de más orígenes de la replicación de los necesarios para la división celular normal, o puentear puntos de control implicados en la replicación, conduciendo a daño genómico y acumulación de mutaciones. Su expresión persistente y sobreexpresión se encuentran frecuentemente en tumores.

e. Reguladores del Ciclo Celular

Todo lo que ocurre en el ciclo celular tiene una secuencia determinada. Después de la mitosis y citocinesis (fase M) viene la fase G1, tras ésta comienza la replicación del DNA (fase S) seguida de la fase G2, así una y otra vez. Estos acontecimientos deben estar sujetos a un riguroso control. El sistema de control del ciclo celular se encarga de la activación de sistemas enzimáticos y otras proteínas que hacen que cada proceso se dé en su justo momento, de igual manera, los desactiva una vez que se ha completado, asegurando que no comience una fase sin haber finalizado la anterior. 

El sistema de control del ciclo celular es un dispositivo bioquímico compuesto por un conjunto de proteínas reguladoras interactivas: las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclinas que inducen y coordinan los procesos básicos del ciclo, como la duplicación de ADN y la división celular, a los que denominamos procesos subordinados. 

Durante un ciclo típico, el sistema de control está regulado por factores de retraso que pueden frenar el ciclo en puntos determinados denominados puntos de control. 

Dentro del sistema de control se deben tener en cuenta las condiciones internas de la célula así como señales extracelulares que en ocasiones provienen de otras células vecinas. Entendido de esta forma, el control del ciclo celular juega un papel fundamental en la regulación del número de células de los tejidos del organismo y cuando éste falla, puede dar como resultado el desarrollo de neoplasias.

Proteínas Reguladoras del Ciclo Celular

El pasaje de una célula a través del ciclo es controlado por proteínas citoplasmáticas. Los principales reguladores del ciclo en células animales son: 

• Las ciclinas, proteínas que controlan la actividad de sus proteinquinasas dependientes. La concentración de ciclinas varía en forma cíclica, aumentando o disminuyendo durante el transcurso del ciclo celular. Esto se debe a variaciones en la velocidad de degradación de la ciclina, dado que la velocidad de síntesis es casi constante durante todo el ciclo. En los mamíferos existen 6 ciclinas como mínimo, denominadas A, B, C, D, E y F, pero nosotros las clasificaremos como ciclinas de G1 y ciclinas mitóticas. Las ciclinas G1 se unen a sus quinasas dependientes de ciclinas (Cdk2) durante G1 siendo necesarias para superar el punto de control G1 y pasar a la fase S. Las ciclinas mitóticas se fijan a la quinasa Cdk1 durante G2, siendo necesaria su presencia para que el ciclo supere el punto de control G2 y se inicie la mitosis.

• Las quinasas dependientes de ciclinas (CDK), enzimas que mediante la fosforilación de determinadas proteínas desencadenan los procesos subordinados del ciclo celular. En los mamíferos se conocen 5 CDK las cuales forman tres grupos principales: 
• CDK de G1 (Cdk2)
• CDK de fase S (Cdk2)
• CDK de fase M (Cdk1)

• A diferencia de la concentración de ciclinas, la concentración de CDK se mantiene durante todo el ciclo celular, por permanecer constantes tanto la velocidad de síntesis como la de degradación. Las CDK se activan sólo cuando se unen a las ciclinas para formar complejos, por lo que requieren un nivel umbral para desencadenar la transición a la fase siguiente del ciclo celular.

• El Complejo Promotor de la Anafase (APC) y otras enzimas proteolíticas. El APC desencadena los eventos que conducen a la destrucción de las cohesinas permitiendo a las cromátidas hermanas separarse e iniciando la degradación de las ciclinas mitóticas.

Mecanismo de regulación del ciclo celular

Al finalizar la mitosis aumenta la expresión de la ciclina G1 (E), esta ciclina se unirá a la su quinasa (Cdk2) formando un complejo activo conocido como factor promotor de Fase S (FPS). Este FPS sólo puede actuar sobre cromosomas en estado Pre-Replicativo. Así se denominan por poseer sobre cada origen de replicación un complejo multiproteico llamado Pre-Replicativo. 

Los orígenes de replicación (ORI) se presentan en número de 20 a 80 sobre cada lazo de cromatina y se caracterizan por poseer una secuencia común denominada secuencia de replicación autónoma (ARS) formada por dos secuencias "GAGGC" sobre las que se halla unido a lo largo de todo el ciclo celular, el complejo de reconocimiento del origen de replicación (ORC), uno de los complejos proteícos que forma parte del complejo Pre-Replicativo (PreR). 

El segundo componente del complejo PreR es la proteína Cdc6p (cell division cycle protein), que se sintetiza en G1 e inserta sobre los orígenes de replicación al último componente, las proteínas de mantenimiento de los minimicrosomas (MCM).

El nivel creciente de FPS al inicio de la fase S induce la apertura de los orígenes de replicación, activando a las moléculas responsables de la síntesis de ADN e induciendo la separación del complejo Pre-R del componente Cdc6p y MCM. Separados estos componentes, se inicia la síntesis, y por lo tanto el FPS no se requiere más, siendo su componente lábil, la ciclina de G1, degradada en los proteosomas. 

Los cromosomas a partir de este momento se denominarán cromosomas Post-Replicativos (sólo presentan asociado a los orígenes de replicación el ORC). Los cromosomas se mantendrán en estado Post-R hasta el inicio de la anafase. 

Degradadas las ciclinas G1, el nivel de ciclinas mitóticas aumenta. Un nuevo participante entra al ciclo, el complejo promotor de la mitosis, FPM, formado por las ciclinas mitóticas más las quinasas dependientes de ciclinas de M (Cdk1). Éste inicia el ensamblado del huso mitótico, la desintegración de la envoltura nuclear y la condensación de los cromosomas, al inducir la fosforilación de diferentes sustratos como las láminas nucleares, conduciendo a la célula a la metafase. 

A esta altura del ciclo, el FPM activa el complejo promotor de la Anafase, APC, que permite la separación de las cromátides hermanas y su migración a los polos (anafase). Así se completa la mitosis, se destruyen las ciclinas de fase M y se activan las ciclinas de G1 para el próximo ciclo celular.

Control de calidad del ciclo celular 

Durante el ciclo celular, la célula pasa al menos tres puntos de control:

a) Punto de control G1, en este punto el sistema de control de la célula pondrá en marcha el proceso que inicia la fase S. El sistema evaluará la integridad del ADN (que no esté dañado), la presencia de nutrientes en el entorno y el tamaño celular. Aquí es donde generalmente actúan las señales que detienen el ciclo (arresto celular).

b) Punto de control G2, en él se pone en marcha el proceso que inicia la fase M. En este punto, el sistema de control verificará que la duplicación del ADN se haya completado (que no esté dañado), si es favorable el entorno y si la célula es lo suficientemente grande para dividirse.

c) Punto de control de la Metafase o del Huso, verifica si los cromosomas están alineados apropiadamente en el plano metafásico antes de entrar en anafase. Este punto protege contra pérdidas o ganancias de cromosomas, siendo controlado por la activación del APC.

Modo de acción de Genes Supresores de Tumores Humanos

Hay más de 30 000 millones de células que constituyen nuestro organismo nacen crecen, se dividen y mueren bajo la estricta vigilancia del material hereditario, o sea, de la molécula de ADN. Por tanto unas células regulan la proliferación de otras, para asegurarse de este modo que los órganos y tejidos crezcan en equilibrio y mantengan la arquitectura corporal. La reproducción celular esta supervisada por determinados sistemas de control extremadamente rigurosos. Para que una célula se divida en 2 células hijas idénticas es necesario la participación de una gran cantidad de moléculas como proteínas, enzimas, factores de crecimientos y de genes que se activen y desactivan con la precisión de la maquinaria de un reloj. En las células normales, el reloj integra la mezcla de señales reguladoras del crecimiento recibidas por la célula y decide si esta debe o no pasar a través de su ciclo de vida. El más mínimo fallo que tenga lugar en uno de los sistemas de control puede acarrear una tragedia celular. 

La transformación maligna de una célula acontece por acumulación de mutaciones en unos genes específicos, los cuales son la clave molecular para entender las raíces del cáncer. 

Los productos de los genes supresores tumorales aplican frenos a la proliferación celular. Se ha hecho evidente que las proteínas supresoras forman una red de puntos de control que impiden el crecimiento incontrolado. En efecto, la expresión de un oncogén en una célula por lo demás completamente normal conduce a la quiescencia o a una detención permanente del ciclo celular, en lugar de la proliferación incontrolada. Finalmente, las vías inhibitorias del crecimiento pueden empujar las células a la apoptosis. De forma similar a las señales mitógenas, las señales inhibitorias del crecimiento, proliferación se originan fuera de la célula y usan receptores, transductores de señal y reguladores de la transcripción nuclear para llevar a cabo sus efectos; los supresores tumorales constituyen una porción de estas redes. 

Factor de crecimiento transformante beta (TGF- β) 

El factor de crecimiento transformante beta (TGF- β) está presente en células epiteliales, endoteliales y hematopoyéticas normales, es miembro de una supe familia de factores poli peptídicos que inhibe el crecimiento y también indicen a la a apoptosis y es un potente inhibidor de la proliferación celular. Actúa mediante la unión a complejo serina-treonina cinasa compuesto por los Genes TGF- β 1 y 2. La dimerización del receptor por la unión del ligando conduce a la activación de la cinasa y la fosforilación de receptores SMAD (R-SMAD). A la fosforilación, los R-SMAD pueden entrar al núcleo y unirse a SMAD-4 y activar la transcripción de genes en las que incluye CDKI p21 y p15/INK4b. TGF- β también conduce a la represión de c-MYC, CDK2, CDK4 y ciclínas A y E. Estos cambios disminuyen la fosforilación de RB y a la detención del ciclo celular. Cuando estas vías están alteradas por mutaciones las TGF- β II interfieren con las moléculas SMAD que traducen señales anti proliferativas desde el receptor hasta el núcleo. El TGF- β II esta involucrado en canceres de colon, estómago y endometrio, En un 100% de cáncer pancreático y un 83% de cáncer de colon se encuentra al menos un componente de la vía TGF- β mutado.

E-cadherina

Es una proteína que mantiene la adhesividad intercelular cuando existe alguna herida, al perder contacto entre célula y célula se altera la interacción entre E- cadherina y β – catenina lo que permite que β – catenina viaje al núcleo y de esta manera estimule la proliferación celular y contribuir a la cicatrización de una herida en condiciones normales para posteriormente la E- cadherina regrese a la β – catenina a la membrana celular. En los carcinomas El eje E- cadherina/β – catenina pierde la inhibición de contacto por lo que la proliferación celular continua de forma indefinida. Esta alteración de la cadherina puede favorecer al cáncer maligno al permitir desagregación celular al invadir localmente o metastatizar.

BRCA1: gen localizado en cromosoma 17q21. BRCA2: gen localizado en cromosoma 13q12. Ambos genes producen proteínas supresoras de tumores y desempeñan un papel fundamental en la reparación de ADN dañado. Cuando hay mutaciones en el ADN y no puede ser reparado adecuadamente las alteraciones pueden conducir al cáncer de mama familiar y de ovario.

BRCA1

Se caracteriza por presentar su extremo N-terminal contiene un dominio dedo de Zinc que interacciona con el ADN. Las proteínas que contienen señales de localización nuclear son generadas en un 60% en el exón 11, estas señales indican el punto de actuación en las células e interaccionan con la proteína de reparación celular (Rad51), p53, Rb y c-Myc. El BRCA1 es importante en la reparación de las lesiones de ADN y participa en otros procesos como regulación del ciclo celular, apoptosis entre otros.

BRCA2

Está implicado en la reparación del ADN y la regulación de la actividad Rad51, es importante para la recombinación homóloga del ADN en la reparación de doble cadena. Tanto BRCA1 como BRCA2 interactúan en las vías de reparación del ADN.

NF1

• Localización subcelular: Cara interna de la membrana plasmática 
• Función: inhibición de transducción de la señal RAS y del inhibidor del ciclo celular p21 
• Tumores asociados con mutaciones somáticas: Neuroblastomas 
• Tumores asociados con mutaciones hereditarias: Neurofibromatosis tipo 1 y sarcomas 

La Neurofibromina, el producto proteico del gen NF1, contiene un dominio activador de GTPasa que regula la transducción de la señal a través de proteínas RAS. Recuérdese, que RAS transmite señales promotoras del crecimiento y oscila entre estados de unión a GDP (inactivos) y de unión GTP (activos). La Neurofibromina, RAS queda atrapada en un estado de transmisión de señales activo. 

Los individuos que heredan un alelo mutante del gen FN1 desarrollan neurofibromas benignos numerosos y gliomas del nervio óptico como resultado de inactivación de la segunda copia del gen. 

NF2

• Localización subcelular: Citoesqueleto 
• Función: Estabilidad citoesqueletica 
• Tumores asociados con mutaciones somáticas: Schwanomas y meningiomas 
• Tumores asociados con mutaciones hereditarias: Neurofibromatosis tipo 2, schwanomas acústicos y meningiomas 

El producto del gen NF2, llamado Neurofibromina 2 o merlina, muestra una gran cantidad de homología con la proteína 4.1 del citoesqueleto de la membrana de los eritrocitos y se relaciona con la familia ERM (ezrina, radixina y moesina) de las proteínas asociadas al citoesqueleto de la membrana. Aunque no se conoce el mecanismo por el cual la deficiencia de merlina conduce a carcinogenia, las células que carecen de esta proteína no son capaces de establecer uniones célula- célula. La merlina es un miembro clave de la vía supresora tumoral Salvador- Warts-Hippo (SWH), descrita originalmente en la Drosophila. La vía de señales controla el tamaño orgánico mediante la modulación del crecimiento, la proliferación y la apoptosis celular. Muchos homólogos humanos de los genes de la vía SWH se han implicado en canceres humanos.

Genes supresores localizados en el citosol

Gen PTEN

El gen se encuentra en el cromosoma 10. El gen PTEN es un supresor tumoral que se encuentra mutado con alta frecuencia en gran cantidad de cánceres. Codifica para una proteína capaz de modificar a otras proteínas y lípidos mediante la eliminación de grupos fosfatos. Además, PTEN regula negativamente la vía de señalización AKT-PKB.

En cuanto su función, se considera que actúa como regulador negativo del sistema de mensajeros acoplados a la fosforilación de la fosfoinositol-3-cinasa (PI3K). Esta función se realiza mediante la desfosforilación en la posición 3 del anillo de fosfatidilinositol 3, 4, 5 trifosfato (PIP3). El sistema PI3K traduce señales intracelulares para el crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular. Una vez activada PI3K, la siguiente molécula que se activa, en dirección hacia el núcleo, es la serina treonina cinasa (AKT). Para continuar la vía de señalización intracelular, el PIP3 se une por medio del sitio de homología de pleckstrina a la serina treonina cinasa-1 dependiente de fosfoinositol (PDK1) que se encuentra cerca de la membrana plasmática o en ella. Inmediatamente después, AKT es activada por fosforilación, en su asa específica para PDK1 por esta proteína y en su región hidrofóbica por medio del complejo 2 de proteínas de mamíferos asociados a rapamicina (Mtorc2), con lo cual su conformación proteica cambia y alcanza un estado totalmente activo. En consecuencia, AKT fosforila una gama amplia de proteínas blanco para regular una gran variedad de procesos celulares como el crecimiento celular, la supervivencia, la proliferación y la migración. La señalización intracelular mediado por AKT puede ser regulada mediante cambios en las concentraciones de PIP3 o la desfosforilación mediada por la fosfatasa PTEN.

Gen APC/ β-catenina

La ausencia de la proteína APC funcional lleva a la incrementación en la división celular, ya que su función normal de la proteína es la de inhibir en cierta forma la división celular. La proteína APC forma un complejo con la beta-catenina, un factor de transcripción, llevan a la degradación de la beta-catenina. Durante la ausencia de la proteína APC existe un exceso de beta-cateninas en el núcleo. Las beta-cateninas se unen a otras proteínas en el núcleo para formar un complejo que se une al ADN y activa la transcripción de varios genes. Uno de los genes activados por este complejo es c-myc, oncogén conocido. C-myc es en sí un factor de transcripción para varios genes que controlan el crecimiento y la división celular. Entonces, la mutación del gen APC conlleva a una cascada de eventos que al final resultan en mayor división celular. Por supuesto, varios otros factores pueden influenciar la expresión de los genes y sus productos, pero las mutaciones en los genes APC parecen ser correlacionados con un aumento en los niveles de beta-catenina y c-myc resultando en un ritmo de proliferación alto. .

Las investigaciones científicas han demostrado que la adición de la proteína APC normal a las células del cáncer del colon que no tienen APC funcional causa una disminución en el crecimiento del tumor. La disminución ha sido demostrada a causa de un incremento en la apoptosis, sugiriendo que APC regula tanto los controles de la muerte celular, así como los de su crecimiento. Desde luego, la pérdida del gen altera el balance entre el crecimiento y la muerte celular que juega el rol de controlar el número de las células.

Gen SMAD2 Y SMAD 4

La familia de TGF-β comprende diversos polipéptidos de bajo peso molecular que participan en procesos esenciales del desarrollo y remodelación tisular. Estos polipéptidos ejercen su acción sobre la celular gracias a su unión a receptores heterodiméricos de membrana con actividad serina/ treonina-cinasa. Cuando el ligando se une al receptor de tipo II se produce un reclutamiento del receptor tipo I, su activación y la fosforilación de las proteínas SMAD agonistas: como consecuencia de ellos las proteínas SMAD fosforiladas se translocan al núcleo donde actúan como reguladores trancripcionales. Existen varios miembros de la familia SMAD que adaptan las señales inducidas por los diversos ligandos SMAD 2 y SMAD 3 que influyen en la activación de SMAD 4.

Las mutaciones en SMAD2 y SMAD 4 se producen en tumores colorretales 20% y pancreáticos 40%, respectivamente.

RB1:

Es un regulador del ciclo celular. La iniciación de la replicación del ADN requiere la actividad de complejos de ciclina E-CDK2 y la expresión de la ciclina E depende de factores de transcripción de la familia E2F. Al principio de G 1 , RB está en su forma activa hipofosforilada y se une a los factores de transcripción de la familia E2F inhibiéndolos, lo que impide la transcripción de ciclina E. RB hipofosforilada bloquea la transcripción mediada por E2F de dos formas:

1. secuestra E2F impidiendo su interacción con otros activadores de la transcripción.
2. RB recluta proteínas que remodelan la cromatina, como histona desacetilasas e histona metiltransferasas, las cuales se unen a los genes que responden a promotores de E2F como la ciclina E. Estas enzimas modifican la cromatina de modo que hacen los promotores insensibles a los factores de transcripción.

Las señales mitógenas conducen a la expresión de ciclina D y la activación de complejos de ciclina D-CDK4/6. Estos complejos fosforilan RB, inactivando la proteína y liberando E2F para inducir genes diana como el de ciclina E. Después, la expresión de ciclina E estimula la replicación de ADN y la progresión a través del ciclo celular. Cuando las células entran en fase S, están destinadas a dividirse sin estimulación adicional por factor de crecimiento.

Durante la fase M subsiguiente los grupos fosfato son eliminados de RB mediante fosfatasas celulares, regenerando la forma hipofosforilada de RB. Los factores E2F no son los únicos efectores de la detención en G 1 mediada por RB.

RB también controla la estabilidad del inhibidor del ciclo celular p27.

p53:

Es el guardian del genoma, p53 frustra la transformación neoplásica mediante tres mecanismos entrelazados:

1. activación de la detención transitoria del ciclo celular (quiescencia)
2. inducción de una detención permanente del ciclo celular (senescencia) o
3. desencadenamiento de la muerte celular programada (apoptosis).

En células sanas no sometidas a tensión, p53 tiene una vida media corta (20 min) debido a su asociación con MDM2, una proteína de la que es diana para su destrucción. Cuando la célula está sometida a tensión, en por una agresión a su ADN, p53 sufre modificaciones postranscripcionales que la liberan de MDM2 y aumentan su vida media. Separada de MDM2, p53 también llega a activarse como un factor de transcripción. Si el daño del ADN puede repararse durante la detención del ciclo celular, la célula revierte a su estado normal; si la reparación fracasa, p53 induce apoptosis o senescencia.

Se ha demostrado que p53 activa la transcripción de la familia mir34 de los ARNmi (mir34amir34c). 76 Los ARNmi, se unen a secuencias en la región no traducida 3’ de los ARNm, impidiendo la traducción. El bloqueo de mir34 dificulta la respuesta de p53 a nivel celular, y la expresión ectópica de mir34 sin activación de p53 es suficiente para inducir la detención del crecimiento y la apoptosis.

Por tanto, los microARN mir34 son capaces de recapitular muchas de las funciones de p53 y son necesarios para estas funciones, demostrando la importancia de los mir34 en la respuesta a p53.

Las dianas de los mir34 incluyen genes proliferativos, como las ciclinas, y genes antiapoptósicos, como BCL2. La regulación de p53 por los mir34 explica, cómo p53 es capaz de reprimir la expresión génica, y la regulación de este ARNmi es crucial para la respuesta a p53.

Los iniciadores clave de la vía de lesión del ADN son dos proteínas cinasas relacionadas: mutada de la ataxia-telangiectasia (ATM) y relacionada con la ataxia-telangiectasia y Rad3 (ATR).

Las personas con esta enfermedad, que se caracteriza por una incapacidad para reparar ciertos tipos de lesión del ADN, sufren una incidencia aumentada de cáncer. Una vez activadas, ATM y ATR fosforilan diversas dianas, incluyendo p53 y las proteínas de reparación del ADN. La fosforilación de estas dos dianas conduce a una pausa en el ciclo celular y a la estimulación de las vías de reparación del ADN, respectivamente.

La detención del ciclo celular mediada por p53 puede considerarse la respuesta primordial a un daño del ADN. Se produce tardíamente en la fase G1 y está causada principalmente por la transcripción dependiente de p53 del inhibidor de CDK CDKN1A (p21). p21 inhibe los complejos ciclina-CDK y la fosforilación de RB, impidiendo así que las células entren en fase G1.

Esta pausa en el ciclo celular da a las células un «tiempo de respiro» para reparar el daño del ADN. p53 también ayuda en el proceso mediante la inducción de ciertas proteínas, como GADD45 (growth arrest and DNA damage -detención del crecimiento y daño del ADN), que ayudan a la reparación del ADN. 75 p53 también puede estimular las vías de reparación del ADN mediante mecanismos independientes de la transcripción. Si el daño del ADN se repara con éxito, p53 regula positivamente la transcripción de MDM2, conduciendo a su propia destrucción y, por tanto, liberando el bloqueo del ciclo celular. Si la lesión no puede repararse, la célula puede entrar en senescencia inducida por p53 o sufrir apoptosis dirigida por p53.

La senescencia inducida por p53 es una detención permanente del ciclo celular caracterizada por cambios específicos en la morfología y la expresión génica que la diferencia de la quiescencia o detención reversible del ciclo celular. La senescencia requiere la activación de p53 y/o RB y la expresión de sus mediadores, como los inhibidores de CDK, y generalmente es irreversible, aunque puede requerir la expresión continuada de p53. Los mecanismos de la senescencia no son claros, pero incluyen cambios epigenéticos que dan lugar a la formación de heterocromatina en diferentes loci en todo el genoma.

Estos focos de heterocromatina asociados a la senescencia incluyen genes proproliferativos regulados por E2F; esto altera drástica y permanentemente la expresión de estas dianas de E2F. Como todas las respuestas a p53, la senescencia puede estimularse en respuesta a una variedad de tensiones, como señales oncógenas sin oposición, hipoxia y telómeros acortados.

La apoptosis inducida por p53 de las células con daño irreversible del ADN es el mecanismo protector final contra la transformación neoplásica. p53 dirige la transcripción de varios genes proapoptósicos, como BAX y PUMA (nombre aprobado BBC3). La afinidad de p53 por los promotores e intensificadores de los genes de reparación del ADN es más fuerte que su afinidad por los genes proapoptósicos. Por ello, primero se estimula la vía de reparación del ADN, mientras p53 continúa acumulándose. Finalmente, si el daño del ADN no se repara, se acumula suficiente p53 para estimular la transcripción de los genes proapoptósicos y la célula muere. Estas respuestas diferenciales pueden estar relacionadas con las funciones de otros miembros de la familia p53 expresados en diferentes tipos celulares cómo p63 (principalmente en las células de epitelio escamoso estratificados) y p73 (efectos proapoptósicos).

WT1:

Su función principal, es en la transcripción nuclear. El gen WT1, localizado en el cromosoma 11p13.

La proteína WT1 es un activador de la transcripción de genes implicados en la diferenciación renal y gonadal. Regula la transición mesenquimatosa a epitelial que tiene lugar en el desarrollo del riñón. Es probable que el efecto oncógeno de la defi ciencia de WT1 esté íntimamente conectado con el papel del gen en la diferenciación de los tejidos genitourinarios. Se ha demostrado una sobreexpresión de WT1 en una variedad de cánceres de los adultos, incluyendo leucemias y carcinomas de mama. Puesto que estos tejidos normalmente no expresan WT1 en absoluto, se ha sugerido que WT1 puede funcionar como un oncogén en estos cánceres.

p16/INK4a

Regulación del ciclo celular mediante inhibición de cinasas dependientes de la ciclina. Cómo ya se comentó en el gen supresor RB1.