Genes Supresores de Tumores

Protooncogenes 

El término “protooncogén” se utiliza porque cuando su expresión se altera por alguna anormalidad, se descontrolan los procesos de proliferación y muerte celular. A esta clase de genes se le atribuyen las funciones de codificar proteínas que actúan selectivamente, activan señales apropiadas y reguladas, usualmente por interacción alosterica. 

Estos genes se encuentran entre las principales dianas del daño genético. Los alelos mutantes de los protooncogenes se consideran dominantes, porque transforman las células a pesar de la presencia de un equivalente normal. 

Los prooncogenes activan elementos que participan intracelularmente en las vías de comunicación, como: Receptores de factores de crecimiento, Señales de transducción de proteínas, y Factores de transcripción. 

Cuando se produce una alteración, las proteínas generadas son defectuosas, las cuales son utilizadas como receptores de factor de crecimiento, y si hay una alteración a nivel del dominio extracelular de unión a ligando o dominio citoplasmático para la tirosina cinasa (la cual permanece asociada solo momentáneamente), en un modo oncogeno, estos receptores se asocian con la dimerización y la activación constitutiva sin unión al factor de crecimiento. Siendo este el caso, se liberaran señales mitogenas continuas a la celular, incluso en ausencia del facto de crecimiento en el entorno. 

Estos protoncogenes tienes una clasificación extensa pero principalmente se encuentran las siguientes clasificaciones, con sus manifestaciones oncogenasmás frecuentes:

Factores de Crecimiento 

• El gen SIS (el gen v-SIS es el oncogen en el virus de sarcoma de simios) codifica la cadena B del PDGF. El gen v-SIS fue el primer oncogen identificado como el gen con homología a un gen celular conocido. 
• El gen int-2 (llamado así por el hecho de que es un sitio común de integración del virus de tumor mamario del ratón) codifica un factor de crecimiento relacionado al FGF. 
• El gen de KGF (también llamado HST) también codifica un factor de crecimiento relacionado con el FGF y fue identificado en el carcinoma gástrico y en las células del sarcoma de Kaposi.

Receptores Tirosincinasas 

• El gen FMS ("fims") codifica al receptor del factor estimulante de colonias-1 (CSF-1) y fue primero identificado como un onco-gen retroviral. 
• El gen FLG ("flag ") codifica una forma del receptor del FGF. 
• El gen NEU ("new") fue identificado como un gen relacionado con el receptor de EGF en un neuroblastoma inducido por etilnitrosourea. La conversión de protooncogénico a oncogénico Neu requiere solamente un solo cambio de aminoácido en el dominio transmembrana. 
• Los genes TRK ("track") codifican proteínas similares al receptor NGF. El primer gen TRK se encontró en un cáncer pancreático. Posteriormente, fueron identificados dos genes adicionales relacionados con TRK. Estos tres ahora se identifican como TRKA, TRKB y TRKC. 
• El gen MET codifica el receptor del factor de crecimiento del hepatocito (HGF) /factor scatter (SF). 
• El gen KIT codifica el receptor del factor de crecimiento de los mastocitos.

Tirosincinasas que no son Receptores Asociadas a la Membrana

• El gen SRC fue el primer oncogen identificado. El gene SRC es el arquetipo de las proteínas tirosincinasa. 
• El gene LCK fue aislado de una línea celular de tumores de células T (LYSTRA cellkinase) y se ha demostrado que esta asociado a los antígenos CD4 y CD8 de las células T. 
• El gen de fusión BCR-ABL, se forma cuando partes de los cromosomas 9 y 22 se rompen y cambian de posición. El gen ABL del cromosoma 9 se une al gen BCR del cromosoma 22 para formar el gen de fusión BCR-ABL. El cromosoma 22 alterado que contiene el gen de fusión se llama cromosoma Filadelfia. El gen de fusión de BCR-ABL se encuentra en la mayoría de los pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC) y en algunos pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) o leucemia mielógena aguda (LMA).

Proteínas-G Asociadas a Membrana

• El gen RAS, junto con la familia RAS: HRAS, NRAS, KRAS; cada uno de los cuales se identifico en un tipo diferente de células tumorales, por ejemplo, un mutación puntual en RAS produce carcinoma pancreático y colangiocarcinoma, KRAS asociado a carcinomas de colon y páncreas, HRAS a tumores de vejiga y NRAS a tumores hematopoyéticos. 

CinasasSerina/Treonina

• El gen RAF esta involucrado en la vía de señalización de la mayoría de RTKs. Probablemente es responsable de la fosforilación de treoninas de la MAP cinasa luego de la activación del receptor. 

Factores de Trascripción/ligandos del ADN nuclear

• El gen de MYC fue identificado originalmente en el virus aviar mielocitomatosis. Laalteración de este gen se ha encontrado que esta implicado en numerosas neoplasias hematopoyéticas. Se ha demostrado que la interrupción de MYC es el resultado de la integración y de la transducción retroviral así como también de re-arreglos cromosómicos. 
• El gen FOS fue identificado por el Dr. Tom Curran como el gen de la transformación en el Finkel-Biskis-Jinkins (FBJ) sarcoma osteogénicomurino virus. La proteína interactúa con una segunda proteína protooncogénica, JUN para formar un complejo regulador de transcripción.
• El gen p53 fue identificado originalmente como un antígeno nuclear importante en células transformadas. El gene p53 es la proteína mutante más identificada en tumores humanos. Las formas mutantes de la proteína p53 interfieren con efectos supresores de crecimiento celular del tipo salvaje, lo que indica que el producto del gen p53 es realmente un supresor de tumores.

Oncogenes

Se define como oncogén a todo aquel gen que promueva el crecimiento celular autónomo de las células cancerosas, derivan de sus homólogos no mutados (protooncogen) 

Estos genes mutados se caracterizan por su capacidad para promover el crecimiento, en ausencia de señales promotoras normales. Sus productos, las oncoproteínas, están desprovistas de elementos reguladores internos y su producción en las células transformadas no depende de factores de crecimiento ni de señales externas. Es así como el crecimiento celular se vuelve autónomo, libre de puntos de control e independiente de señales externas. 

Los siguientes vídeos amplían la información, sobre cómo un protooncogen pasa a ser un oncogen

Los oncogenes pueden clasificarse de la siguiente forma: 

• Factores de crecimiento: las células cancerosas tienen la capacidad para sintetizar factores de crecimiento a los que responden, generando un ciclo autocrino, importante en la patogenia de varios tumores, aunque en la mayoría de los casos NO ESTÁ alterado el propio gen del factor de crecimiento, los productos de otros oncogenes a lo largo de las vías de transducción pueden causar sobreexpresión de los genes de factores de crecimiento, forzando a las células a secretar un exceso de los mismos. La producción incrementada no es suficiente para la formación de neoplasia pero contribuye al fenotipo maligno incrementando el riesgo de mutaciones espontáneas.
• Receptores de factores de crecimiento: las versiones oncógenas de los receptores se asocian con la dimerización y la activación constitutiva sin unión al factor de crecimiento, por lo tanto los receptores mutados liberan señales mitógenas a la célula incluso en ausencia de su ligando. Los mecanismos que se ponen en marcha son distintos e incluyen mutaciones, distribuciones génicas y sobreexpresión. 
• Proteínas implicadas en la transducción de señal: consisten en oncoproteínas que imitan la función de las proteínas transductoras de señal citoplasmáticas normales. En su mayoría, se localizan en la capa interna de la membrana plasmática donde reciben señales externas, que luego transmiten al núcleo de la célula. Bioquímicamente son heterogéneas 
• El oncogen RAS: familia de oncoproteína transductora de señal, que se unen a la GTP, se encuentran unidas a la cara citoplasmática de la membrana plasmática y a las membranas del retículo endoplásmico y el aparato de Golgi. 
Existen 3 en el genoma humano: HRAS, KRAS, NRAS. La mutación puntual es la anomalía aislada más frecuente de los protooncogenes en tumores humanos. 
• Los carcinomas de colon y páncreas tienen mutaciones de KRAS 
• Tumores de vejiga mutaciones de HRAS 
• Tumores hematopoyéticos de NRAS
  
  Ras oscila entre un estado activo (unido a GTP) y un estado inactivo (unido a GDP), en su estado activado actúa a favor de la corriente en la cascada de la proteína cina activada por mitógenos (MAP) que inunda el núcleo con señales para la proliferación. La activación de RAS está mediada extrínsecamente por otras proteínas liberadoras de nucleótidos de guanina, y la actividad GTPasa intrínseca de RAS acelerada por las proteínas GAP induce la inactivación evitando así una actividad incontrolada. 

• Proteínas reguladoras nucleares: la estimulación inapropiada de los factores de transcripción que conducen genes promotores del crecimiento, es la consecuencia final de la señalización a través de oncogenes. Los favtores de transcripción contienen secuencias de aminoácidos o unidades repetitivas que les permiten unirse al ADN o dimerizarse para luego unirse y activar la transcripción.
• MYC: se expresa en todas las células eucariotas, pertenece a los genes de respuesta precoz inmediata inducidos cuando las células reciben una señal para dividirse. Algunos de sus genes diana, como los de ornitina decarboxilasa y ciclina D2 están implicados en la proliferación celular, pero las actividades moduladas por el mismo incluyen también: acetilación de histonas, reducción de la adhesión celular, aumento de la motilidad, actividad de la telomerasa, aumento de la síntesis proteica y disminución de actividad de las proteinasas (permite elevada velocidad de divisón). Puede actuar para reprogramar las células somáticas hacia células madre pluripotenciales y puede intensificar la autorrenovación, bloquear la diferenciación o ambas.

• Reguladores del ciclo celular: las cinasas dependientes de ciclinas que se activan al unirse a estas últimas, son las reguladoras de la progresión ordenada de las células a través de las distintas fases del ciclo celular. Los complejos cinasas-ciclinas fosforilan proteínas diana que conducen a la célula, las concentraciones de las mismas disminuyen rápidamente cuando finaliza cada ciclo celular. Las modificaciones que alteran la actividad de las ciclinas o de las cinasas favorecen la proliferación celular, por otra parte los contratiempos que afecta la expresión constituyen un fenómeno frecuente de la transformación neoplásica.

Genes Supresores de Tumores 

Los productos de los genes supresores aplican frenos a la proliferación celular, se ha hecho evidente que las proteínas supresoras de tumores forman una red de puntos de control que impiden el crecimiento incontrolado. Muchos supresores tumorales, como RB y p53, son parte de una red reguladora que se conoce como tensión genotóxica. 

Rb es solamente el primer representante de una larga lista de supresores tumorales. Muchos de estos genes están asociados a tipos poco frecuente de cáncer, con carácter hereditario, en los que las células de la línea germinal transmiten una copia mutada del gen, condicionando que la posibilidad de que ambas copias resulten inactivadas por mutación en adultos sea mucho más elevada. Este tipo de tumores hereditarios incluyen entre otros: el retinoblastoma (rb-1), el tumor de Wilms (wt-1), la poliposisadenomatosa familiar (apc) o la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL). Otros genes supresores han sido aislados a partir de tumores esporádicos de adultos en los que se ha visto que sufren deleciones o mutaciones somáticas, aunque en este caso su inactivación no suele constituir la causa primaria del tumor, sino que surgen como consecuencia de la acumulación de mutaciones tras la activación del crecimiento descontrolado por un oncogén. Algunos genes supresores representantes de este tipo son: p53, ink-4 o cdh-1 (cadherina E). 

La función de las proteínas productos de estos genes es muy variada como; 

1. Enzimas de la maquinaria de reparación del ADN 
2. Moléculas de transducción de señales de proliferación o muerte 
3. Factores de Transcripción 
4. Proteínas que participan en el control del progreso del ciclo celular 
5. Proteínas que participan en la regulación de la Apoptosis. 

Cuando los GST no funcionan adecuadamente la célula sigue ciclando a pesar del daño provocado, y, de esta manera continúa proliferando y progresando en la malignidad por acumulación de mutaciones que no son corregidas. 

Los ejemplos más importantes de este grupo de proteínas son la p53 y la pRB1 (proteína de retinoblastoma1) 

Los productos proteicos de los genes supresores del cáncer más importantes son los siguientes:

• Gen Rb: el producto del gen Rb regula la progresión de las células desde la fase GI del ciclo celular a la fase S. En su estado hipofosforilado, se une e inactiva a los factores de transcripción E2F, impidiendo que las células penetren en la fase S. Cuando la célula recibe el estímulo de los factores de crecimiento, las ciclinas D y E también son estimuladas y activan a las CDK (CDK4 y CDKó); a su vez, éstas producen la fosforilación de pRb y la liberación de factores de transcripción E2E Así pues, la transcripción de los genes es esencial para que la célula inicie la fase S. Cuando existen mutaciones del gen Rb, la regulación de los factores de transcripción E2F se pierde y la célula permanece en el ciclo, aunque no reciba ningún estímulo para el crecimiento. Existen otros mecanismos que regulan el ciclo celular a través de la proteína Rb, entre los cuales se encuentran:
  
  
  
  El factor de transformación del crecimiento de las B (TGF-P). Es una citocina inhibidora del crecimiento que estimula a los inhibidores de las CDK y, por tanto, evita la fosforilación de pRb. 
  
  
  El gen supresor del cáncer p53 también ejerce un efecto inhibidor del crecimiento mediante la estimulación de la síntesis de p21, un inhibidor de CDK. Varios virus oncogénicos DNA (virus del papiloma humano o VPH) producen una deleción funcional de pRb, uniéndose a ella y desplazando a los factores de transcripción E2E

• p53. El gen supresor del cáncer p53, localizado en 17p13.1, se encuentra mutado en más del 50%, de todos los tumores humanos. Las personas que heredan una copia mutada del gen p53 (síndrome de Li-Fraumeni) corren un alto riesgo de desarrollar un tumor maligno, en caso de que se produzca la inactivación del segundo alelo normal en las células somáticas. Los pacientes con síndrome de Li-Fraumeni desarrollan muchos tipos distintos de tumores, entre ellos leucemias, sarcomas, cáncer de mama y tumores cerebrales. La función del gen p53 normal consiste en evitar la propagación de células can alteraciones genéticas. Cuando el DNA sufre daños a causa de la luz ultravioleta (UV), una sustancia química o la radiación, el gen p53 normal se activa y estimula el inicio de la transcripción de varios genes, todos los cuales detienen el ciclo celular y efectúan la reparación del DNA. La parada del ciclo celular en la fase GI está mediada por la transcripción, dependiente de p53, del inhibidor de CDK p21. Si durante la pausa del ciclo celular puede repararse el DNA, la célula podrá continuar hacia la fase S; por el contrario, si resulta imposible reparar la lesión del DNA, p53 inducirá la apoptosis, aumentando la transcripción del gen proapoptóticobax. Cuando se produce una pérdida homocigótica de p53, resulta imposible reparar el DNA y las células poseedoras de los genes mutantes continúan dividiéndose y terminan por dar lugar a un cáncer. Lo mismo que sucede con el gen Rb, los productos de virus oncogénicos DNA pueden inactivar al gen p53.

• BRCA-1 y BRCA-2. Alrededor del 5 al 10% de los cánceres de mama son familiares, y las mutaciones de los genes BRCA-1 y BRCA-2 podrían justificar hasta el 80% de estos casos. Las mujeres que heredan copias defectuosas de BRCA-1 corren un nesgo mayor de desarrollar cánceres de ovario, mientras que las mutaciones de BRCA-2 en la línea germinal imponen un mayor nesgo de sufrir cánceres de ovario y mama y, posiblemente, de otros órganos. La función de estos genes no se conoce por completo; sus productos se localizan en el núcleo y parece que desempeñan un papel en la reparación del DNA

• Gen APC. Las personas que nacen con una mutación en un alelo de este gen desarrollan cientos de pólipos adenomatosos del colon, de los que uno o varios acaban convirtiéndose en carcinomas. En el 70 al 80% de los cánceres de colon esporádicos también se encuentran mutaciones de APC con pérdida homocigótica. La proteína APC normal se une en el citoplasma a otra molécula, llamada β-catenina, a la que degrada. En ausencia de proteína APC, los niveles de β-catenina aumentan y la molécula pasa al núcleo, donde estimula la proliferación celular. Es decir, APC es un factor de regulación negativa de la β-catenina.

• Gen NF-1. Este gen supresor del cáncer regula la transducción de señales mediante la vía ras. La pérdida homocigótica de NF-1 altera la conversión de ras activo, unido a GTP, en ras inactivo (unido a GDP), por lo que las células continúan recibiendo estímulos para su división. Igual que sucede con APC, la transmisión de una línea germinal con un alelo mutante de NF-1 predispone al desarrollo de numerosos neurofibromas benignos, algunos de los cuales pueden progresar hacia la malignidad.

• Receptores de la superficie celular. Uniéndose a sus receptores, el TGF-β estimula a los genes inhibidores del crecimiento, entre ellos los inhibidores de la CDK. En muchos cánceres de colon, existen mutaciones de los receptores de TGF-B, lo que impide a éste desarrollar sus efectos de limitación del crecimiento. La cadherina E de la superficie de muchas células epiteliales actúa como cemento para mantener unidas a las células. La pérdida de estas glucoproteínas en muchos cánceres facilita la disgregación de las células neoplásicas y la infiltración local o a distancia. 

• WT-I. Se desconoce cuál es la función de este gen supresor del cáncer. La inactivación por mutaciones de WT-1, bien en la línea germinal, o bien en las células somáticas, se asocia al desarrollo de tumores de Wilms.