Patogenia del Retinoblastoma

La patogenia del retinoblastoma se da principalmente por los genes supresores tumorales. Su deficiencia contribuye al crecimiento celular no regulado. Los productos proteicos de los genes supresores tumorales pueden funcionar como factores de transcripción (inhibidores del ciclo celular). Estas con función de transcripción también tienen receptores de superficie celular y son reguladores para el daño celular. Sus verdaderos defectos contribuyen a la carcionegia.

El primer prototipo como gen supresor tumoral descubierto fue el RB, el cual está muy relacionado con el retinoblastoma. Aproximadamente el 60 % de los casos de retinoblastoma son hereditarios predisponentes a desarrollar un tumor como rasgo autosómico dominante y con osteosarcoma y sarcomas de partes blandas.

La hipótesis de knudson plantea que:

• Se necesitan 2 mutaciones o golpes los cuales afectan a ambos alelos Rb en el locus cromosómico 13q14 para que se pueda dar el retinoblastoma. El daño genético puede ser visible en forma de una deleción. 
• En los casos hereditarios, se da una copia defectiva del gen RB en la línea germinal (un golpe). El retinoblastoma, se manifiesta cuando el alelo RB normal esta mutado como consecuencia de una mutación somática espontanea (el segundo golpe). Esta afección se da como un rasgo autosómico dominante. 
• En casos especiales esta afección, ambos alelos RB normales pueden sufrir mutación somática en el mismo retinoblasto (dos golpes). El cual la manifestación final es igual: una célula retiniana que ha perdido completamente la función RB y se vuelve cancerosa. 

‘El cáncer se desarrolla cuando la célula se convierte en homocigótica para el alelo mutante o, dicho de otra forma, cuando la célula pierde la heterocigosidad para el gen RB normal (un trastorno conocido como LOH, por la pérdida de heterogocidad).’ 

La LOH concordante y no aleatoria ha proporcionado claves importantes para la localización de varios genes que ayudan a la supresión de genes tumorales.

La proteína RB es una fosfoproteína nuclear que se expresa de forma ubicua, pues es un regulador crucial del ciclo celular. Se encuentra en estado hipofosforilado activo en las células quiescentes (cuando las células se salen del ciclo celular de forma temporal en G1) y en estado hiperfosforilado inactivo en la transición de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. Estudios han demostrado que el intervalo entre la etapa M y S, es decir G1, es un punto de control extremadamente importante en el reloj del ciclo celular. Entre los aspectos a revisión en este intervalo es la decisión de si la célula se queda quiescente o en senescencia, por tanto es aquí donde se decide si la célula entra al ciclo celular, sale de este y se diferencia o muere.

Para la replicación del ADN se requiere de la actividad del complejo E-CDK2 y la expresión de la ciclina E, ambos dependientes de la transcripción de una familia E2F. Al inicio de G1 RB está hipofosforilada y unida a factores de transcripción de la familia E2F, quien inhibe la transcripción de la ciclina E a través de dos mecanismos como mínimo. El primero de ellos es secuestrando E2F, impidiendo así su interacción con otros activadores de la transcripción. El segundo es mediante la reclusión de histona desacetilasa e histona metiltransferasa, estas moléculas se unen a promotores de E2F como la ciclina E. También suelen modificar la cromatina de tal forma que los promotores quedan insensible a los factores de transcripción.

Luego las señales mitógenas conducen a la expresión de ciclina D y complejos de ciclinas D CDK4/6, estos complejos hiperfosforilan a RB y por consiguiente liberando a E2F para inducir genes diana como el de la ciclina E. Esta ciclina, junto con otras moléculas como p27 estimulan la transcripción del ADN y la progresión hacia el ciclo celular. 

Habiendo definido la importancia de RB, si la misma está ausente por mutaciones génicas o su capacidad para regular factores de transcripción E2F no está bien, se dan los frenos moleculares del ciclo celular haciendo que la célula se desplace a través del ciclo. Al haber mutación de los genes de RB encontrados en tumores estos se localizan en una región denominada bolsillo de RB implicada en la unión a E2F, aunque está demostrado que RB se une a otras proteínas vinculadas en diferenciación celular, como por ejemplo: estimular factores de transcripción específicos de los miocitos, adipocitos, melanocitos, y macrófagos. En resumen la vía de RB une el control de la progresión del ciclo celular en G1 con la diferenciación. RB también puede ser inductor de la senescencia. 

Se estableció que la pérdida o mutación del gen RB en la línea germinal, predisponen a aparición de retinoblastomas y en menor medida de osteosarcomas, y las mutaciones adquiridas somáticamente se han relacionado con gliobastomas, carcinomas pulmonares, canceres de mama y carcinomas de vejiga. No hay una comprensión completa de la razón por la que aparecen tumores limitados a la retina en personas con alelo defectivo de RB. Se debe de entender que RB es un miembro de una pequeña familia de proteínas, llamadas de “bolsillo” que también incluye p107 y p130, estas tres se unen a los factores de transcripción E2F, donde hay que entender que existen 7 de estas proteínas E2F con funciones activadoras o represoras. La complejidad de la red proteína bolsilla-E2F se está aclarando actualmente.

La pérdida de proteína RB no es tan frecuente en los tumores humanos, porque las mutaciones de otros genes que controlan la fosforilación de RB pueden imitar el efecto de la pérdida de RB, y es más probable que estos genes estén mutados en muchos cánceres con genes RB normales. Por ejemplo, la activación mutacional de ciclina D o de CDK4 favorecería la proliferación celular facilitando la fosforilación de RB. La pérdida del control del ciclo celular normal es central para la transformación maligna y que al menos uno de los 4 genes reguladores clave del ciclo celular (p16, ciclina D, CDK4 ó RB) estén mutados en la mayoría de genes humanos.

Las proteínas transformadoras de varios virus ADN oncógenos parecen actuar en parte mediante la neutralización de actividades de RB inhibitorias del crecimiento. En este caso, la RB es inactivada mediante unión de una proteína vírica y ya no actúa como inhibidor del ciclo celular, y los factores de transcripción